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抑郁症等精神疾病如何更好干预?中国团队最新研究登《自然》

人类快乐的源泉来自哪里?在科学家的眼里,血清素、多巴胺、内啡肽是最重要的三种物质。其中,5-羟色胺(5-HT),也就是血清素,是一种重要的神经递质,它在大脑中发挥作用,赋予我们感受快乐和幸福的能力,也被称为“快乐神经递质”。

人类快乐的源泉来自哪里?在科学家的眼里,血清素、多巴胺、内啡肽是最重要的三种物质。其中,5-羟色胺(5-HT),也就是血清素,是一种重要的神经递质,它在大脑中发挥作用,赋予我们感受快乐和幸福的能力,也被称为“快乐神经递质”。

过去的研究已经发现,5-羟色胺参与人体广泛的生理功能,包括调节大脑的记忆、认知、情感、学习和成瘾性,该系统的失调可能会引起多种精神类疾病,如抑郁症、精神分裂症、躁郁症、双相障碍、偏头痛等。但5-羟色胺如何让人产生幸福感?这个生物学机理一直没有破译。 北京时间3月25日凌晨,顶级学术期刊《自然》(Nature)在线发表了由浙江大学基础医学院、中科院上海药物研究所等团队的研究人员联合完成的一项研究,题为“Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors”。该项研究在国际上首次报导了三种5-羟色胺受体的近原子分辨率结构,揭示了磷脂和胆固醇如何调节受体功能,以及抗抑郁症药物阿立哌唑(Aripiprazole)的分子调节机制。

该论文通讯作者为浙江大学医学院、良渚实验室、医学中心张岩研究员、上海药物研究所徐华强研究员和蒋轶研究员。浙江大学基础医学院博士生张会冰和博士后毛春友、上海药物研究所与浙江大学基础医学院联合培养博士生徐沛雨、上海药物研究所与上海科技大学联合培养博士生黄思婕、美国温安洛研究所X. Edward Zhou和上海药物研究所程曦副研究员为本文共同第一作者。

浙江大学在对该研究的报道中提到,血清素必须通过相应的受体的介导方能产生作用,其受体在人体中有十几种不同亚型,包括血清素受体1A、1B 、1D、1E等,分布在不同的脑区,介导兴奋性和抑制性的神经传递。

截至目前,血清素受体1A是临床药物靶向最为集中的受体亚型,是临床治疗精神分裂和抑郁症的药物阿立哌唑的主要药物靶标。血清素受体1D与血清素受体1B具有高度序列同源性,同时也是曲坦类抗偏头痛药物的作用靶标;血清素受体1E与记忆有关。此外,即使大脑没有分泌血清素来激活其受体,人体也会保持一定的幸福感。

值得一提的是,目前科学家对5-羟色胺家族受体的精细结构仍了解甚少,因此神经类药物的开发也较为粗放,虽然能够产生积极效果,但随之而来的是一连串副作用。以抗精神分裂和抗抑郁药物为例,患者在服用后通常会出现嗜睡、体重增加等症状。

5-HT1A、5-HT1D和5-HT1e受体与配体和Gi蛋白复合物的冷冻电镜结构。为了开发更有效且毒副作用更低的治疗药物,研究团队采用单颗粒冷冻电镜技术,首次解析了上述三种5-羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构。

5-羟色胺受体是一种位于细胞膜上的蛋白,除了内源性配体和药物分子能够调节它们的功能以外,脂质也对维持受体正常功能起到至关重要的调节作用。这项研究突破多项技术难题,在国际上首次报道了5-HT1A受体受到磷脂和胆固醇的分子调节机制。

5-HT1A受体的磷脂和胆固醇调节。研究发现,磷脂分子PI4P能结合于5-HT1A受体和G蛋白的相互作用界面。多个胆固醇分子结合在受体的跨膜区,直接参与了受体的激活。

研究团队还对能激活托血清素受体1A的第三代精神分裂治疗药物阿立哌唑开展了研究。他们发现,由血清素和阿立哌唑分别去激活5HT1A受体时,后者在扣动“快乐产生”的扳机后,产生反应的速度更慢。

“我们还揭示了药物作用在不同受体下的结构功效关系,清晰地展示了阿立哌唑为什么激活血清素受体1A的能力比激活1D或者1E的能力强接近100倍,解释了血清素为什么是万能钥匙能够同时激活众多不同血清素受体。” 张岩说。

研究认为,这些结构为靶向5-羟色胺受体的药物开发提供了重要基础。“我们常说一把钥匙开一把锁,要让钥匙开好锁,首先要了解清楚锁芯长什么样。”张岩认为,过去的药物研发常常需要靠运气开展筛选,如今可以通过锁芯的解构开展设计。“未来,随着研究的不断深入,类似一把钥匙开多把锁的更好疗效、更少副作用的抗抑郁药物研制,将不再只是梦想。”

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